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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

浚县 古城百年物华新******

　　图①：夜幕下的云溪桥。柴俊林摄

　　图②：国家级非物质文化遗产浚县泥咕咕。申小飞摄

　　图③：古城岁月。王少斌绘

　　图④：浚县民间艺人宋学海正在为泥咕咕上色。记者 王 者摄

　　浚县古城今貌。扈文波摄

　　两架青山一溪水，十里城池半入山。

　　豫北平原，一望无际；滔滔河水，奔腾向前。千年水涨水落，似是此起彼伏的漕运号子。

　　《太平寰宇记》载：“卫河、淇水合流亦曰黎水，亦曰浚水。”这里是河南省鹤壁市浚县，也是汉代的黎阳县、唐代的黎州总管府、宋代的浚州、明代的浚县……

　　岁月轮转，走过650余年，浚县城池虽几经变换，但那饱经沧桑的厚重却似不曾被风蚀半分，是中原地区迄今保存最好的古城之一。

　　过去的人们在这里生息，拿泥土夯建城墙、从泥土里种出粮食、用泥土捕捉艺术。“土”，一个平实的字眼，却绵延出一方天地，以及质朴又厚重的文化。

　　登高眺远

　　一面土城墙，讲述岁月变迁

　　年逾花甲的张富民，是土生土长的浚县人。趁晨光熹微，他赶早起床，不消几分钟，便步行至古城开始晨练。

　　“除去在外当兵4年，俺这辈子就没离开浚县！”张富民说着话，还咬了一口刚出炉的子馍，酥脆掉渣。张富民前些年从县志办退休，如今一有空就来老城逛逛。

　　“1994年，浚县入选第三批国家历史文化名城，也是河南省唯一的县级国家历史文化名城。”张富民颇为自豪。

　　“走！我来带你转转。”张富民很热情，“你看，那就是古城的土城墙。”

　　城墙墙体是土坯，外壁加以石块，在岁月侵蚀下，略显斑驳。城墙上有很多弹孔，那是战争年代的痕迹。过去城墙夯土内芯流失，经后人多次修补，土城墙历经风霜，仍静静矗立于此，守护并见证着时光变迁。

　　穿过云溪桥，便步入古城西门。城门上镌有“西瞻行翠”四个大字，张富民微微一笑，并不解释：“登楼便知。”缓步登上西侧城墙，放眼望去，远处太行山群峰挺拔，轮廓清晰，如此景象和意境，可不就是“西瞻行翠”！再转头俯瞰城内，屋舍俨然，可见袅袅炊烟升起。

　　循梯而下，张富民带着记者漫步老街，百年古城，古意盎然。“浚县古城坚持了修旧如旧的原则，‘土’的原貌保护了下来，古城修复了，我们就有了发展的底气。”张富民说。

　　2012年，浚县启动古城保护修复项目，昔日的烟火气又回来了。独具风格的文化书店，为游客打造了一隅静谧的阅读空间；浚县坠子戏、杂技表演在古城轮番上演……人们来到这里，尽情感受古城里的人间烟火。综合收入突破8亿元、接待游客累计超680万人次，在文旅融合的浪潮中，浚县古城蹚出了一条发展的新路子。

　　走着走着，一座豫北建筑风格的四合院吸引了记者的注意。院内仰瓦覆顶，蓝砖砌墙。“这是翰林府，相传是端木子贡七十八代孙端木涣若的府邸。”张富民说。府院内的亭台楼榭别具风格，设一处私塾，威严庄重，过去教书先生于此讲学开课。“我上中学的时候，老师还带我来这里参观呢。”张富民说。时间与记忆在此叠合，沿街两侧门市传出的各色叫卖声，似乎也穿过了半个世纪。

　　街旁，老城居民拿出一条板凳，晒着太阳喝着茶。偶见有游客落座，便攀谈几句，聊聊家常，讲起浚县的古与今。

　　襟山枕河

　　一方水与土，孕育中原粮仓

　　有言道：“黎阳收，顾九州。”

　　浚县的“土”，更在于丰收之土地。

　　县域地势平坦开阔，又有运河流经，良田众多，自古便以粮食闻名于中原。丰收的沃土，孕育了浚县天下粮仓的盛名；宽阔的运河，丰富了中原百姓的味蕾。

　　古城老街上，文庙、县衙一字排开。县衙后面有4座圆形建筑，是建于上世纪50年代的土圆粮仓。土圆粮仓的仓身为砖结构，圆柱形，仓顶攒尖灰瓦顶，下部东北面开仓门，上部设通风窗。仓内顶部为4层木梁架结构，梁架用木条和泥搭建，数百根木头交织搭建，交错纵横，井然有序。

　　“土圆粮仓，其实是一个半自动化的出粮设备，凝聚着劳动人民的智慧。”张富民对粮仓的结构了然于胸，“粮仓在修建之前，会先用大火烘烤地面，防止返潮。之后地面铺撒白灰，最后铺设地砖。粮仓的墙壁与墙壁之间，填置沙土，吸收潮气，隔绝外温。粮仓的最下方设有一个小漏斗作为出粮口，粮栓一拉，粮食就源源不断流出。”

　　“说起浚县粮仓，那可有着久远的历史。隋代曾在这里建起黎阳仓，人们利用大运河漕运输送粮储。几百年间，黎阳仓规模庞大，一直是中原地区的重要粮仓。”张富民说，“2011年，专家团队对黎阳仓遗址考古发掘。依托考古发掘成果，我们还在黎阳仓旧址造了一个黎阳仓遗址公园。”

　　2011年12月，河南省文物考古研究院和浚县文物旅游局合力对黎阳仓遗址进行考古发掘，发掘面积超2800平方米，出土大量隋、唐、宋器物。“依托考古发掘成果，浚县打造了黎阳仓遗址公园，透明玻璃雨棚覆盖，景观布道环绕，考古发掘现场尽收眼底，千年粮仓再展旧容。”浚县旅游发展服务中心负责文物工作的张银波介绍。

　　如今的浚县粮仓，早已搬离旧址、走出古城。一座座现代化的粮仓在浚县的土地上拔地而起，取代了过去的木质粮仓。粮仓内恒温恒湿、智能安防系统实时监测粮情、粮食出入库全部实现自动化……这片土地孕育出的粮食，以现代化的方式更好地滋养着老百姓的生息。

　　而古城老街内的粮仓，也旧貌换新颜。前些年，张富民还参与了4座粮仓的修复工作。如今这4座小型粮仓已经打造成了微型博物馆，用以展现浚县的风土人情，里面播放着大运河微电影，“土气”的粮仓日渐时尚起来。

　　云溪燕语卫水舟，橹桨声声入梦来。运河充沛的水流，滋养着浚县肥沃的土地。千里沃野上的颗颗麦粒，沿着四通八达的交通网络，流向四方百姓的餐桌。

　　传古承今

　　一件土泥塑，“唱”尽古朴民风

　　浚县的泥土会唱歌。

　　已是暮色四合，张富民带着记者行走古城，只为寻一曲泥咕咕的歌唱。

　　浮光跃金，静影沉璧，落日余晖划过云溪桥，浚县古城已是华灯初上。烟火腾起，古城夜市喧闹，非遗的魅力与古城的厚重在夜晚碰撞、交织。

　　夜市上，王红瑞从泥堆里捧出土，放在手掌揉成团，再捏成小鸟形状，拿起木棒戳好进气孔、出气孔，最后用细棒精心雕刻，晾干之后，一只泥哨子的塑坯就制作完成。

　　“这泥塑现在看着‘土’，穿上‘花袄’可就成了宝贝。”王红瑞说，涂上清漆的泥哨子，经过24小时烧制定型，便制作完成了。张富民把泥哨子放在口中吹响，声音悠扬动听。

　　浚县的“土”，还体现在土泥塑——泥咕咕。从汉代开始，泥咕咕便在浚县盛行。浚县泥咕咕是国家级非遗项目。

　　浚县杨玘屯村村民王红瑞捏了30多年泥咕咕，他在自家大院搭建窑炉进行烧制，妻子闲暇时间也会帮他制作。“我爷爷就捏泥咕咕，爸爸也捏，天天‘灰头土脸’，全村几乎家家都会捏泥咕咕。”从小就跟泥土打交道，王红瑞身上透着一股质朴。

　　“古城人气越来越旺，我们在集市上现场做泥咕咕，让人家看看浚县非遗的风采。”王红瑞拿起一个生肖题材的泥咕咕向记者展示。

　　话音未落，民间社火的展演队伍已经走来。马国利踩着高跷，不时向路边的游客挥手致意。社火展演的队伍沿着道路前进，舞狮队伍生龙活虎，抬歌队伍高峭奇险，高跷队伍和着鼓声一步一探，观者如云，热闹非凡。

　　民间社火是浚县传统的群众性娱乐活动。本是祈求风调雨顺、人寿年丰的民俗活动，在不断演变中，浚县百姓将音乐、舞蹈融入社火表演，日渐成为大家喜闻乐见的民俗文化活动。目前，全县近半数的村都有社火晚会。

　　“为了在夜游时向游客展示民间社火的风采，最近我们都在加紧排练。”作为民间社火的表演者，43岁的马国利已经表演了30多年，“排练时要一连在高跷上站6个小时，但因为有意思，也不觉得辛苦。”

　　“初八、十五进古城，初九、十六山上去。”每年正月，社火演出都是浚县最重要的民俗文化活动。路上行进的是社火演出队伍，路边摊位则摆满各式泥咕咕，其中，当年的生肖泥咕咕最为紧俏。

　　春节临近，马国利叫上高跷队的队友排练起了新动作；王红瑞满头大汗，忙着赶制泥咕咕；而张富民与老伴正准备一起去黎阳仓遗址公园，晒晒冬日暖阳……

　　记者 王 者

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）